Moleküler onkoloji, ortopedik onkolojide özellikle kemik ve yumuşak doku tümörlerinin doğru tanımlanması, tedavinin kişiselleştirilmesi ve hastalığın izlenmesinde giderek merkezi bir rol üstlenmektedir.
Ancak cerrahinin yerini almaktan çok; radyoloji, histopatoloji ve klinik bulguları tamamlayan bir araçtır.
Başlıca kullanım alanları
01Kesin tanı ve alt tip ayrımı
Kas-iskelet sistemi tümörleri morfolojik olarak birbirine benzeyebilir. Moleküler incelemeler karakteristik gen değişikliklerini göstererek tanıyı doğrular:
| Tümör | Tipik moleküler bulgu |
|---|---|
| Ewing sarkomu | EWSR1::FLI1 füzyonu |
| Sinovyal sarkom | SS18::SSX füzyonu |
| Miksoid liposarkom | FUS::DDIT3 füzyonu |
| Atipik lipomatöz tümör / dediferansiye liposarkom | MDM2 amplifikasyonu |
| Dev hücreli kemik tümörü | H3F3A G34W mutasyonu |
| Kondroblastom | H3F3B K36M mutasyonu |
| Anevrizmal kemik kisti | USP6 yeniden düzenlenmesi |
| Konvansiyonel santral kondrosarkom | Sıklıkla IDH1/IDH2 mutasyonu |
| Epiteloid sarkom | Çoğunlukla SMARCB1/INI1 kaybı |
Örneğin yalnızca “EWSR1 kırılması” gösterilmesi Ewing sarkomu tanısı için her zaman yeterli değildir; aynı değişiklik farklı sarkomlarda da bulunabilir. Sonucun morfoloji ve immünohistokimya ile birlikte yorumlanması gerekir. NCI Ewing sarkomu özeti
02Yeni tümör sınıflarının tanımlanması
Moleküler veriler, eskiden aynı grupta değerlendirilen küçük yuvarlak hücreli sarkomları birbirinden ayırmıştır:
- Klasik Ewing sarkomu
- CIC-yeniden düzenlenmiş sarkom
- BCOR değişiklikli sarkom
- EWSR1–non-ETS füzyonlu sarkomlar
Bu ayrım önemlidir; biyolojik davranış, prognoz ve tedaviye yanıt aynı olmayabilir. Güncel WHO sınıflaması histopatoloji ile moleküler patolojiyi birlikte kullanmaktadır. WHO/IARC Yumuşak Doku ve Kemik Tümörleri Sınıflaması
03Hedefe yönelik tedavi seçimi
Moleküler değişiklikler bazı hastalarda doğrudan tedavi hedefi oluşturabilir:
- NTRK füzyonlu sarkomlar: larotrektinib veya diğer TRK inhibitörleri
- SMARCB1/INI1 kayıplı epiteloid sarkom: EZH2 inhibitörü tazemetostat
- CSF1/CSF1R ekseni aktif tenosinovyal dev hücreli tümör: CSF1R inhibitörleri
- Bazı BRAF, ALK, ROS1 veya RET değişiklikleri: uygun hastalarda hedefe yönelik tedavi ya da klinik araştırma olanağı
Larotrektinib, tümörün çıktığı organdan bağımsız olarak uygun NTRK füzyonlu solid tümörlerde kullanılabilen doku-agnostik tedavilerdendir. FDA – larotrektinib
Buna karşılık osteosarkom gibi genomik olarak karmaşık tümörlerde çok sayıda değişiklik bulunmasına rağmen bunların rutin hedefe yönelik tedaviye dönüşmesi henüz sınırlıdır. NCI – osteosarkom genomikleri
04Prognoz ve tedavi yoğunluğunun belirlenmesi
Bazı moleküler bulgular tümörün beklenen davranışı hakkında bilgi verebilir. Bununla birlikte kemik ve yumuşak doku sarkomlarında prognozu hâlâ en güçlü biçimde belirleyen unsurlar şunlardır:
- Metastaz varlığı
- Tümörün boyutu ve anatomik yerleşimi
- Histolojik derece
- Cerrahi sınırlar
- Neoadjuvan tedaviye histolojik yanıt
Dolayısıyla moleküler sonuçlar bu klinik ve patolojik göstergelerin yerine geçmez.
05Minimal rezidüel hastalık ve nüks izlemi
Tümöre özgü füzyonların veya mutasyonların dolaşımdaki tümör DNA’sında—ctDNA—aranması;
- Tedavi yanıtının erken değerlendirilmesi,
- Görüntülemeden önce nüksün saptanması,
- Rezidüel hastalığın gösterilmesi
açısından umut vericidir. Ancak ortopedik sarkomların çoğunda henüz standart rutin takip yöntemi değildir; daha çok araştırma ve seçilmiş merkez uygulaması düzeyindedir.
Kullanılan yöntemler
- İmmünohistokimya
- FISH
- RT-PCR
- Hedeflenmiş DNA/RNA yeni nesil dizileme—NGS
- Kopya sayısı ve amplifikasyon analizleri
- Metilasyon profillemesi
- Gerektiğinde germline genetik testler
Özellikle füzyon ağırlıklı sarkomlarda RNA tabanlı NGS, yalnızca DNA paneline göre daha açıklayıcı olabilir.
Ortopedik cerraha pratik yansıması
Moleküler tanının güvenilirliği, doğru biyopsi planlamasıyla başlar. Biyopsi mümkünse definitif cerrahiyi yapacak sarkom ekibi tarafından planlanmalı; yeterli canlı doku moleküler inceleme için korunmalıdır. Sonuçlar radyolog, kas-iskelet sistemi patoloğu, ortopedik onkolog, medikal onkolog ve radyasyon onkoloğunun bulunduğu multidisipliner konseyde değerlendirilmelidir.
Klinik örnek
Metastatik miksoid liposarkomda moleküler onkolojinin rolü
Bu olgu, ileri evre bir yumuşak doku sarkomunda cerrahi, sistemik tedavi, radyoterapi, görüntüleme ve moleküler incelemenin birbirinin alternatifi değil, tamamlayıcısı olduğunu göstermektedir.
01 · Tanımlama
Histopatoloji ve görüntüleme, tümörün alt tipi ile hastalık yaygınlığını ortaya koydu.
02 · Entegrasyon
Cerrahi, radyoterapi ve sistemik tedavi multidisipliner ve aşamalı biçimde bir araya getirildi.
03 · Kişiselleştirme
Moleküler profil, standart seçeneklerin ötesinde hastaya özgü hedeflenebilir bir yolak için ek bilgi sağladı.
Bu olgu tek bir hastanın multidisipliner yönetimini göstermektedir. Belirtilen ilaçlar her sarkom hastası için standart yaklaşım anlamına gelmez; tedavi kararı tümör alt tipi, moleküler bulgu, hastalık yaygınlığı, önceki tedaviler ve hastanın klinik durumu birlikte değerlendirilerek verilmelidir.
Sonuç olarak: Moleküler onkoloji ortopedik onkolojide tanısal doğruluğu artırır, yeni tümör gruplarını ayırır, seçilmiş hastalarda hedefe yönelik tedavi imkânı sağlar ve gelecekte ctDNA temelli izleme olanağı sunar. Buna rağmen günümüzde lokalize kemik ve yumuşak doku sarkomlarında küratif tedavinin omurgası hâlâ doğru planlanmış cerrahi ve gerektiğinde kemoterapi/radyoterapidir.